Bir bakışta WCLC 2026

Klinik yorumlar; ruhsat, geri ödeme ve kılavuz konumu ülkeye göre farklılık gösterebilir.

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ

Kongrenin merkezindeki değişim: beyin MRG izlemi ve B7-H3 ADC’leri

WCLC 2026’nın en net yön değişikliği KHAK’ta görüldü. MAVERICK çalışması, yanıt veren hastalarda profilaktik kraniyal ışınlamanın bilişsel bedelini yeniden tartışmaya açtı. TAISHAN-302 ve ARTEMIS-008 ise nüks hastalıkta, aynı hedefe yönelen iki ayrı ADC ile topotekana karşı birbirine çok yakın ve büyük OS etkileri gösterdi. Bu üç çalışma aynı klinik alanı farklı uçlardan değiştirme potansiyeline sahip: biri tedaviyi azaltıyor, ikisi etkili tedavi ekliyor.

MAVERICK: daha az kraniyal ışınlama, daha fazla MRG; fakat koşulsuz değil

SWOG S1827/MAVERICK, başlangıç tedavisine yanıt vermiş ve beyin metastazı olmayan 303 uygun KHAK hastasını yalnız beyin MRG izlemi ile MRG’ye ek profilaktik kraniyal ışınlama (PCI; 25 Gy/10 fraksiyon) arasında randomize etti. Popülasyonun %68’i sınırlı evredeydi; hastaların %41’i immünoterapi almıştı. PCI uygulananların %77’sinde hipokampal koruma kullanılması, çalışmayı eski radyoterapi teknikleriyle yapılan karşılaştırmalardan ayırıyor.

Çalışmanın metodolojik ayrıntısı sonucu yorumlarken belirleyici. Başlangıçta birincil sonlanım noktası OS için non-inferiorite olarak planlanmış, yavaş hasta alımı nedeniyle hedef örneklem küçültülerek birincil sonlanım noktası bilişsel bozulma gelişmeden sağkalıma çevrilmişti. Yalnız MRG kolu bu yeni birincil sonlanım noktasında üstün bulundu: HR 0,60 (%90 GA 0,46–0,78; p=0,0005). Altı aylık oranlar %38’e karşı %17, 12 aylık oranlar %17’ye karşı %6 idi.

Bedeli, daha fazla intrakraniyal nükstü. On ikinci ayda beyin metastazı kümülatif insidansı yalnız MRG ile %30, PCI ile %15’ti (alt dağılım HR 2,19). Buna karşın PFS farklı değildi (HR 0,96). Ön OS analizi 128/190 olayda HR 0,90 (%90 GA 0,67–1,20) gösterdi; güven aralığının üst sınırı önceden tanımlı 1,25 marjının altında olsa da bu analiz henüz nihai değil. Tedavi ilişkili derece ≥3 advers olaylar yalnız MRG kolunda %0,8, PCI kolunda %7,9’du; PCI kolunda ölümcül ensefalopati bildirildi.

Klinik yorum: Güvenilir ve zamanında beyin MRG izlemi ile gerektiğinde stereotaktik veya diğer kurtarma radyoterapisine erişilebilen hastalarda, özellikle yaygın evre KHAK için PCI artık otomatik refleks olmamalı. Buna karşılık MRG erişiminin düzensiz olduğu sistemlerde sonuç doğrudan taşınamaz. Kür şansı taşıyan sınırlı evrede nihai OS ve PRIMALUNG gibi doğrulayıcı veriler görülmeden PCI’nın bütünüyle terk edilmesi erken olur.

TAISHAN-302 ve ARTEMIS-008: topotekan karşısında aynı OS hazard oranı

İki Çin faz III çalışması, B7-H3 hedefli ADC’leri ikinci sıra ve sonrasında topotekanla karşılaştırdı. Her iki çalışmada da OS hazard oranının 0,46 olması, tesadüfi bir tek-ilaç başarısından daha güçlü bir sınıf sinyali oluşturuyor. Bununla birlikte medyan OS değerleri çalışmalar arasında doğrudan karşılaştırılamaz; hasta seçimi, izlem süresi ve sonraki tedaviler farklıdır.

Her iki ADC de topotekana göre daha yüksek etkinlik ve daha düşük genel yüksek derece toksisite gösterdi. Ancak bu sonuçlar tarlatamab veya lurbinektedine üstünlüğü kanıtlamıyor; doğrudan karşılaştırma yapılmadı. B7-H3 ekspresyonuna göre hasta seçiminin gerekip gerekmediği, önceki DLL3 hedefli tedavinin etkinliği değiştirip değiştirmediği ve en uygun sıra henüz bilinmiyor. ARTEMIS-008’deki daha yüksek ILD oranı da ajanlar arasında “sınıf içi eşdeğerlik” varsayımını engelliyor.

DeLLphi-309: daha seyrek tarlatamab uygulaması eşdeğerlik kanıtı değildir

Randomize faz II DeLLphi-309, ilk sıra platin sonrası ilerleyen 252 hastada tarlatamabın 10 mg iki haftada bir, 20 mg üç haftada bir ve 30 mg dört haftada bir uygulamalarını tanımlayıcı olarak karşılaştırdı. Bağımsız değerlendirmede objektif yanıt oranları sırasıyla %39,8, %31,0 ve %27,1’di. Derece ≥3 tedavi ilişkili advers olaylar %27,7, %20,2 ve %25,9 oranında görüldü; dört haftalık kolda bir tedavi ilişkili ölüm bildirildi.

Klinik yorum: Çalışma formal eşdeğerlik hipotezi taşımıyor. Bu nedenle sonuç, uzun aralıklı dozların kanıtlanmış eşdeğeri olduğunu değil, lojistik kolaylık sağlayabilecek uygulanabilir seçenekler olduğunu gösteriyor. Yanıt oranındaki sayısal azalma göz ardı edilmemeli.

İLERİ EVRE KHDAK • İMMÜNOTERAPİ

Bir pozitif, bir negatif faz III: HARMONi-2 ve EVOKE-03

İlk sıra immünoterapinin geleceği WCLC 2026’da tek yönde ilerlemedi. PD-1/VEGF bispesifik antikoru ivonescimab, pembrolizumab monoterapisine karşı hem PFS hem OS üstünlüğü sağladı. Buna karşılık Trop-2 ADC sacituzumab govitekanı pembrolizumaba eklemek, PD-L1 yüksek hastalıkta formal PFS sınırını geçemedi ve OS yönünü iyileştirmedi. Aynı kongredeki bu iki sonuç, “daha fazla ajan” ile “daha iyi biyolojik bütünleşme” arasındaki farkı gösteriyor.

HARMONi-2: pembrolizumaba karşı OS üstünlüğü gerçek; kapsamı doğru tanımlanmalı

HARMONi-2, EGFR veya ALK değişikliği olmayan, tedavi almamış, PD-L1 TPS ≥%1 evre IIIB–IV KHDAK’lı 398 hastayı Çin’de ivonescimab 20 mg/kg veya pembrolizumab 200 mg üç haftada bir tedaviye randomize eden çift kör faz III çalışmaydı. Daha önce bildirilen bağımsız PFS 11,1 aya karşı 5,8 ay ile ivonescimab lehineydi (HR 0,51; %95 GA 0,38–0,69; p<0,0001). WCLC 2026’da yaklaşık 36 aylık izlem ve 234 ölüm olayıyla önceden planlı ikinci ara OS analizi sunuldu.

Medyan OS ivonescimabla 30,8 ay, pembrolizumabla 22,6 aydı (HR 0,73; %95 GA 0,57–0,95; p=0,009) ve önceden belirlenmiş istatistiksel sınır geçildi. Yirmi dört aylık OS %57,9’a karşı %48,0; 36 aylık OS %45,0’a karşı %33,1 olarak bildirildi. Bu sonuç, PFS ayrışmasının yalnız radyolojik kontrol değil, yaşam süresi kazancı da ürettiğini gösteriyor.

Alt grup ayrımı klinik yerleştirme için kritik. PD-L1 TPS ≥%50 grubunda OS HR 0,58 (%95 GA 0,38–0,89); medyan OS ivonescimab kolunda henüz ulaşılmamış, pembrolizumab kolunda 23,2 aydı. PD-L1 TPS %1–49 grubunda medyan OS 28,5 aya karşı 22,1 ay olmakla birlikte HR 0,85’ti (%95 GA 0,61–1,18). Bu alt grup analizi tek başına istatistiksel üstünlük göstermiyor. Skuamöz histolojide OS HR 0,65, skuamöz dışı histolojide 0,79’du; alt gruplar bağımsız sonuç çıkarmak için güçlendirilmemişti.

Etkinlik artışı toksisitesiz değildi. WCLC güncellemesinde herhangi bir derece tedavi ilişkili advers olay %93,4’e karşı %84,9; derece ≥3 olay %41,6’ya karşı %21,6; ciddi tedavi ilişkili olay %29,9’a karşı %21,6 bildirildi. Kalıcı tedavi kesilmesi benzerdi (%4,1’e karşı %5,0). İvonescimab kolunda proteinüri %48,2, hipertansiyon %20,3’tü; bunlar VEGF blokajına özgü izlem gerektiriyor. Daha uzun tedavi maruziyeti ham advers olay oranlarını etkileyebilir, ancak iki tedaviyi “aynı toksisiteye sahip” diye nitelemek doğru olmaz.

Klinik yorum: HARMONi-2, çalışılan popülasyonda ivonescimabın pembrolizumab monoterapisinden üstün olduğunu kanıtladı ve WCLC 2026’nın en önemli KHDAK sonuçlarından biri. Bununla birlikte çalışma bütünüyle Çin’de yürütüldü. Ayrıca PD-L1 %1–49 hastalarda dünya pratiğinin baskın karşılaştırıcısı çoğu zaman pembrolizumab monoterapisi değil, kemoimmünoterapidir. Dolayısıyla sonuç PD-L1 ≥%50 hastalıkta daha doğrudan uygulanabilir; bütün PD-L1-pozitif hastalara aynı güçte genellenmemeli. Çok uluslu HARMONi-7 ve diğer küresel çalışmalar, etkinin coğrafyalar arasında yeniden üretilip üretilmediğini belirleyecek.

EVOKE-03: yanıt oranı arttı, çalışma yine de negatif

EVOKE-03/KEYNOTE-D46, sürücü değişikliği olmayan, tedavi almamış metastatik KHDAK ve PD-L1 TPS ≥%50 hastalarında sacituzumab govitekan + pembrolizumabı pembrolizumab monoterapisiyle karşılaştırdı (n=620). Çift birincil sonlanım noktaları PFS ve OS idi. Medyan izlem 14,7 ayda PFS 11,8 aya karşı 7,7 ay, HR 0,81 (%95 GA 0,66–1,00; p=0,0252) bulundu; ancak önceden tanımlı alfa sınırı 0,007 olduğundan çalışma PFS açısından pozitif kabul edilemedi.

Ara OS analizi %47 olgunlukta kombinasyon lehine değildi: 21,5 aya karşı 22,8 ay; HR 1,07 (%95 GA 0,85–1,35). Objektif yanıt oranı sayısal olarak daha yüksekti (%55,6’ya karşı %43,7), fakat yanıt süresi yaklaşık 21 ay ile iki kolda benzerdi. Derece ≥3 tedavi sırasında gelişen advers olaylar %73,6’ya karşı %45,0; ciddi olaylar %53,4’e karşı %39,5; tedavi kesilmesi %30,9’a karşı %20,1’di. Kombinasyon kolundaki beş tedavi ilişkili ölümün tümü pulmoner olaylardı.

Klinik yorum: Birincil sonlanım noktası önceden tanımlı sınırı geçmedi ve OS yönü destekleyici değildi. Bu nedenle daha yüksek yanıt oranı üzerinden kombinasyonu başarılı kabul etmek metodolojik olarak hatalı olur. Sacituzumab govitekan + pembrolizumab bu hasta grubunda çalışma dışı kullanılmamalı; pembrolizumab monoterapisi uygun hastalarda standardını koruyor.

BİYOBELİRTEÇ ODAKLI İLK SIRA TEDAVİ

HER2-mutant KHDAK: DESTINY-Lung04 yeni seçenek yarattı, sıralamayı çözmedi

DESTINY-Lung04, tedavi almamış HER2 ekzon 19/20 mutasyonlu skuamöz dışı ileri KHDAK’ta trastuzumab derukstekanı (T-DXd, 5,4 mg/kg üç haftada bir) pembrolizumab + platin + pemetrekset ile karşılaştıran ilk randomize faz III çalışmaydı (n=454). Bağımsız merkezi değerlendirmede medyan PFS 14,3 aya karşı 8,3 ay; HR 0,63 (%95 GA 0,50–0,79; p<0,0001) bulundu. Objektif yanıt oranı %70,0’a karşı %44,5; medyan yanıt süresi 13,4 aya karşı 9,7 aydı.

Ara OS henüz olgun değildi: 29,3 aya karşı 33,1 ay; HR 1,15 (%95 GA 0,88–1,52), %46,9 olgunluk. Kontrol kolunun %48,0’ı ilerleme sonrasında HER2-yönelimli tedavi alırken bu oran T-DXd kolunda %23,3’tü; bu dengesizlik OS farkını sulandırabilir. Yine de mevcut analizde OS yararı gösterilmediği açık biçimde belirtilmeli.

Güvenlilik kararın merkezinde. Derece ≥3 ilaç ilişkili advers olaylar iki kolda benzerdi (%34,1’e karşı %33,6), ancak adjudike ilaç ilişkili ILD/pnömonit T-DXd ile %20,8, kontrolle %2,3’tü. Kilitli veri setinde T-DXd kolunda dört derece 5 ILD olayı (%1,8) vardı; sunum dipnotunda veri kesimi sonrasında bir ölümcül solunum yetmezliği olayının da ilaç ilişkili derece 5 ILD olarak yeniden sınıflandırıldığı belirtildi.

Klinik yorum: Randomize PFS üstünlüğü, T-DXd’yi gerçek bir ilk sıra seçeneği yapıyor. Ancak olgunlaşmamış ve şu an lehine olmayan OS, klinik olarak anlamlı ILD riski ve HER2-selektif tirozin kinaz inhibitörlerinin hızla gelişen verileri nedeniyle her hasta için otomatik ilk seçenek sonucu çıkarılamaz. Zongertinib ve sevabertinibin ilk sıra tek kollu verileri güçlü ve pulmoner güvenlilik açısından çekici; fakat T-DXd ile doğrudan karşılaştırma veya kanıta dayalı sekans yok. “TKİ önce” yaklaşımı akılcı olabilir, randomize olarak kanıtlanmış değildir.

EGFR ekzon 20 insersiyonu: PAPILLON’un OS nüansı ve REZILIENT-3’ün yeni rakibi

PAPILLON nihai OS: çapraz geçiş düzeltilmiş analiz, ITT sonucunun yerine geçmez

PAPILLON’da daha önce bildirilen birincil PFS üstünlüğü güçlüydü (amivantamab + kemoterapi vs kemoterapi; HR 0,40). WCLC 2026’daki nihai ITT OS analizi ise istatistiksel olarak pozitif değildi: medyan OS 34,3 aya karşı 27,9 ay; HR 0,87 (%95 GA 0,66–1,14; p=0,307). Kontrol kolunda ilerleyen hastaların %76’sının amivantamaba geçmesi, iki kol arasındaki OS farkını azaltmış olabilir.

Önceden planlı IPCW çapraz geçiş düzeltmesi HR 0,57 (%95 GA 0,39–0,82; nominal p=0,003), PFS2 analizi 28,3 aya karşı 17,5 ay (HR 0,59) gösterdi. Bunlar tedavi dizisinin değerini destekliyor; ancak model varsayımlarına dayanan düzeltilmiş HR, randomizasyonun korunduğu primer ITT OS sonucu gibi sunulamaz.

Klinik yorum: Amivantamab + kemoterapi, randomize PFS verisiyle temel ilk sıra seçenek olmayı sürdürüyor. Kongre güncellemesi bir OS “başarısı” değil; yüksek çapraz geçiş altında rejimin toplam tedavi stratejisine katkısını destekleyen nüanslı bir sonuç.

REZILIENT-3: PFS güçlü, toksisite görünür

REZILIENT-3, EGFR ekzon 20 insersiyonlu tedavi almamış ileri KHDAK’ta oral zipalertinib + platin/pemetrekseti yalnız kemoterapiyle karşılaştırdı (yaklaşık 280 hasta). Bağımsız merkezi PFS 14,5 aya karşı 8,5 ay; HR 0,50 (%95 GA 0,34–0,73; p=0,00015) idi. Objektif yanıt %65,0’a karşı %40,3; yanıt süresi 14,2 aya karşı 9,9 aydı. Ara OS HR 0,72 (%95 GA 0,42–1,23) ile olgun değildi; ilerleyen kontrol hastalarının %64,2’si çapraz geçti.

Etkinlik, yüksek tedavi yüküyle birlikte geldi. Derece ≥3 tedavi ilişkili advers olaylar %80,7’ye karşı %40,4; ciddi advers olaylar %50,7’ye karşı %33,1’di. Kombinasyon kolunda sepsis/septik şokla ilişkili üç tedavi ölümü bildirildi; sitopeniler belirgindi. Oral bir hedefe yönelik ilacın kemoterapiyle birlikte verilmesi, tedaviyi otomatik olarak düşük toksisiteli yapmıyor.

Klinik yorum: Zipalertinib + kemoterapi etkili bir ilk sıra seçeneği adayıdır. Amivantamab + kemoterapi veya diğer EGFR ekzon 20 inhibitörleriyle doğrudan karşılaştırma yok; OS ve yaşam kalitesi olgunlaşmadan tercih sırası kesinleşmez.

ERKEN EVRE VE MULTİDİSİPLİNER BAKIM

Patolojik yanıt ile klinik sonlanım aynı şey değildir

IMpower030: pCR arttı, birincil EFS karşılanmadı

IMpower030, rezeke edilebilir EGFR/ALK-negatif KHDAK’ta neoadjuvan atezolizumab + kemoterapiyi plasebo + kemoterapiyle; ardından cerrahi sonrası atezolizumabı en iyi destek bakımla karşılaştıran çift kör faz III çalışmaydı. Birincil evre IIB–IIIB popülasyonunda medyan EFS 62,8 aya karşı 34,9 ay görünmesine rağmen HR 0,77 (%95 GA 0,58–1,02) ve p=0,07 idi; ara analiz için belirlenen 0,0402 sınırı geçilmedi.

ITT EGFR/ALK-negatif popülasyonda EFS HR 0,75 (%95 GA 0,57–0,98) bulundu, ancak bu analiz birincil hiyerarşik test değildi. Patolojik tam yanıt %29,6’ya karşı %8,5; majör patolojik yanıt %53,6’ya karşı %24,4’tü. OS HR 0,77 (%95 GA 0,57–1,05) olup formal olarak test edilmedi. Kontrol kolunun beklenenden iyi performansı ve yaklaşık %89 cerrahi oranı sonucu etkileyen önemli bağlamlardı.

Klinik yorum: Perioperatif atezolizumab için bu tasarımdan yeni standart çıkmıyor. Patolojik yanıt oranlarındaki belirgin artış biyolojik aktiviteyi gösterir; negatif birincil EFS sonucunun yerine geçmez. Çalışma, erken evre immünoterapi denemelerinde surrogat sonlanım noktalarına aşırı ağırlık verilmemesi gerektiğini hatırlatıyor.

MDT-BRIDGE: rezeke edilebilirlik tek seferlik bir etiket değildir

MDT-BRIDGE, evre IIB–IIIB, başlangıçta rezeke edilebilir veya sınırda rezeke edilebilir EGFR/ALK-negatif KHDAK’ta neoadjuvan durvalumab + kemoterapi sonrasında yeniden multidisipliner değerlendirme yapan küresel, randomize olmayan faz II çalışmaydı (n=142). Başlangıçta hastaların %35,2’si sınırda rezeke edilebilir kabul edildi. Yeniden değerlendirme sonrası rezeke edilebilir olanlar cerrahiye, olmayanlar kemoradyoterapi ve durvalumaba yönlendirildi.

Tüm popülasyonun %74,6’sı rezeke edildi; rezeke edilenlerin %96,2’sinde R0 rezeksiyon sağlandı. Hastaların %92,3’ü cerrahi veya küratif kemoradyoterapi aldı. Patolojik tam yanıt tüm grupta %23,2, yeniden değerlendirmede rezeke edilebilir bulunanlarda %27,3’tü. On iki aylık EFS %88,5 görünse de yalnız %14,1 olay olgunluğu ve yaklaşık 11 aylık izlemle bu değer erken.

Klinik yorum: MDT-BRIDGE bir üstünlük çalışması değil; en değerli mesajı bakım yolunun tasarımı. Neoadjuvan tedavi sonrası rezeke edilebilirlik dinamik olarak yeniden tanımlanmalı ve hasta otomatik olarak başlangıç planına kilitlenmemeli. Sonucun merkezler arasında taşınabilmesi için MDT ölçütlerinin ve cerrahi deneyimin standardizasyonu gerekir.

Yakup Ergün

Yenilikçi Onkoloji Derneği

Eylül 2026

Kaynaklar ve sunum dosyaları

1. IASLC WCLC 2026 ana sayfası ve kongre programı

2. IASLC: HARMONi-2 WCLC 2026 resmi basın duyurusu

3. Xiong ve ark. HARMONi-2 birincil PFS yayını, The Lancet 2025 / PubMed

4. OncoDaily: HARMONi-2 WCLC 2026 ayrıntılı klinik özeti

5. IASLC: DESTINY-Lung04 resmi basın duyurusu

6. ILCN: MAVERICK çalışması

7. ILCN: TAISHAN-302

8. ILCN: ARTEMIS-008

9. ILCN: PAPILLON nihai OS

Editoryal not: Bu içerik sağlık profesyonellerine yönelik kongre değerlendirmesidir. Sunulan sonuçların bir bölümü henüz hakemli tam metin olarak yayımlanmamış olabilir. Tedavi kararı; güncel ürün bilgisi, ulusal ruhsat/geri ödeme koşulları, kılavuzlar ve hastanın klinik özellikleriyle birlikte verilmelidir.